80. stíhací-bombardovací peruť byla původně vytvořena za druhé světové války 6. ledna 1942 jako 80. stíhací peruť (přepadová). Aktivována byla o čtyři dny později, 10. ledna, na Mitchel Field v New Yorku a přidělena k 8. stíhací skupině. V této sestavě – společně s 35. a 36. stíhací perutí – zůstala po celou druhou světovou i korejskou válku.

Koncem ledna 1942 opustila Mitchel Field, po železnici byla přepravena do San Franciska a 12. února nastoupila na transportní loď směřující do Austrálie. Do Brisbane dorazila 6. března a začala sestavovat své P-39 a P-400.

Zpočátku se věnovala výcviku a dodávání náhradního personálu dvěma dalším perutím 8. stíhací skupiny, které už byly bojově nasazeny na Nové Guineji. Dne 15. května 1942 byla přeznačena na 80. stíhací peruť 8. stíhací skupiny.

Dne 20. července 1942 se přesunula z Petrie Airfield v Austrálii na 12 Mile Drome u Port Moresby na Nové Guineji. O dva dny později provedla první bojovou misi, při níž ostřelovala japonské čluny u Buny a Gony. Vedle útoků na pozemní cíle patřil mezi její hlavní úkoly doprovod bombardérů. Prvních vzdušných vítězství dosáhla 26. srpna, kdy šest jejích letounů narazilo na japonské stíhačky startující z letiště Buna. Poručíci Dan Roberts a William Brown tehdy každý nárokovali dva sestřelené Zera.

V listopadu 1942 se přesunula do Milne Bay na Nové Guineji a pokračovala především v doprovodu bombardérů. Bojové mise létala až do února 1943, kdy ji malárie donutila vrátit se do Austrálie. Za činnost nad Papuou od 23. července 1942 do 23. ledna 1943 obdržela první Distinguished Unit Citation (DUC).

Během zotavování v Austrálii pojmenoval velitel perutě major Edward Cragg jednotku „The Headhunters“ podle místních kmenů lovců lebek z Papuy-Nové Guineje. Peruť zde byla také přezbrojena na P-38, s nimiž se 21. března 1943 vrátila na Novou Guineu. P-38 používala po zbytek války.

Na Nové Guineji zůstala po zbytek roku 1943 a první polovinu roku 1944. Získala další dvě DUC: za operace nad Novou Guineou od 20. srpna do 15. září 1943 a nad Novou Británií od 24. října do 7. listopadu 1943.

V únoru a březnu 1944 podporovala operace americké námořní pěchoty u Cape Gloucester. Do dubna se stala první perutí v tichomořském válčišti, která dosáhla 200 vzdušných vítězství. S postupem fronty na sever se v červnu přesunula na Owi v Schoutenových ostrovech a v září na Morotai v Nizozemské východní Indii.

V prosinci 1944 již operovala z filipínského Mindora. Čtvrtou DUC získala za ostřelování silného japonského námořního svazu u Mindora 26. prosince. Do konce války kryla vylodění u Lingayenu, podporovala pozemní síly na Luzonu, doprovázela bombardéry k cílům na asijské pevnině a Formose a v posledních dnech války napadala letiště a železnice v Japonsku. Dne 5. srpna 1945 se přesunula na Ie Shima u Okinawy.

Po oznámení japonské kapitulace 15. srpna 1945 doprovodily P-38 perutě 19. srpna dva japonské bombardéry „Betty“ přepravující delegaci ke kapitulaci z Tokia na Ie Shima. Šlo o poslední misi perutě ve druhé světové válce.

Dne 25. listopadu 1945 byla v rámci okupačních sil přesunuta do Fukuoky v Japonsku. Toto nasazení však trvalo krátce a 26. prosince byla deaktivována.

80. stíhací peruť byla znovu aktivována 20. února 1947 a opět se připojila k 8. stíhací skupině v Japonsku. Byla vybavena P-51, od roku 1948 označovanými F-51. Do druhé poloviny roku 1950 střídavě operovala z Itazuke a Ashiyi. V roce 1949 začala přecházet na F-80 a po dokončení přezbrojení byla 20. ledna 1950 přeznačena na 80. stíhací-bombardovací peruť 8. stíhací-bombardovací skupiny.

Když 25. června 1950 začala korejská válka, sídlila 80. FBS spolu se zbytkem 8. FBG na Itazuke. Nadřízené 8. stíhací-bombardovací křídlo dostalo 27. června rozkaz zahájit aktivní operace proti severokorejským silám a peruť téhož dne začala hlídkovat nad Jižní Koreou. Dne 29. června dosáhl nadporučík Roy Marsh prvního vítězství perutě ve válce sestřelením bitevního Il-10.

Kvůli nedostatku korejských letišť vhodných pro proudové stroje létala 80. FBS zpočátku všechny bojové mise z Itazuke, což výrazně omezovalo dobu, po kterou mohly její F-80 zůstat nad bojištěm. Z taktických důvodů byla od 24. srpna do 24. září 1950 dočasně odvelena od 8. FBG k 49. FBW a od 25. září do konce prosince k 51. FIW.

Po znovudobytí Soulu silami OSN koncem září se perutě F-80 začaly přesouvat do Koreje a 25. října byla 80. FBS přemístěna na Kimpo. Odtud létala útoky na pozemní cíle až do konce prosince; 20. prosince se vrátila na Itazuke a znovu se připojila k ostatním perutím 8. FBG.

Z Itazuke pokračovala v bojových misích do 25. června 1951, kdy se vrátila na Kimpo. O dva měsíce později, 24. srpna, se přesunula na Suwon, který se stal její poslední základnou během korejské války.

Dne 22. listopadu 1952 vedl major Charles Loring, operační důstojník 80. perutě, čtveřici F-80 na misi přímé letecké podpory, když jej předsunutý letecký návodčí nasměroval na dělostřelecké postavení v oblasti známé jako Sniper Ridge. Poté, co byl jeho letoun těžce zasažen protiletadlovou palbou, Loring úmyslně navedl stroj přímo do postavení. Za tento čin se stal čtvrtým a posledním příslušníkem amerického letectva, který za korejskou válku obdržel Medal of Honor.

Poslední mise F-80 80. FBS – a zároveň poslední bojové mise F-80 amerického letectva – proběhly 6. května 1953 při útoku na opuštěné letiště na poloostrově Haeju. Poté byla peruť stažena z bojové činnosti kvůli přeškolení a během dvou týdnů byla znovu operační s F-86. Ty používala ve stíhací i stíhací-bombardovací roli až do konce války.

Za činnost během korejské války obdržela 80. FBS dvě DUC, za období 24. srpna až 25. září 1950 a 27. října až 2. listopadu 1950. Rovněž získala Presidential Unit Citation Korejské republiky za období 27. června 1950 až 31. ledna 1951.

Po skončení korejské války zůstala na Suwonu do 21. října 1954, kdy byla přesunuta na Kadenu na Okinawě. Tam zůstala do návratu na Itazuke začátkem srpna 1956.